Hvorfor kæmper folk om en lovende behandling af en dødelig børnesygdom?

Hugh og Chris Hempel, hvis døtre Addi (til venstre) og Cassi har Niemann-Pick type C-1 og modtager cyclodextrin intravenøst ​​og via spinale injektioner. Hugh og Chris Hempel

Hvorfor kæmper folk om en lovende behandling af en dødelig børnesygdom?

Af Meredith WadmanOct. 6, 2016, 16:00

National Institutes of Health (NIH's) ambitiøse center, der er dedikeret til at fremskynde forskning fra bænk til sengebænk regelmæssigt, giver et eksperimentelt lægemiddel mod en sjælden stofskifteforstyrrelse som en af ​​dets første store succeser. Men en bitter kamp, ​​der involverer NIH, to virksomheder og modsatte lejre af forskere og forældre til børn med den livsfarlige tilstand, er med at sejre triumfen. Flammepunkterne inkluderer, hvordan man administrerer stoffet, og om det 5-årige National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) i Bethesda, Maryland, har vippet det kommercielle spillerum til fordel for et selskab. Et misfornøjet, konkurrerende firma har endda sendt et brev til Francis Collins, direktøren for NIH, med kopier til flere medlemmer af Kongressen, hvor de klager over, at agenturet "vælger vindere og tabere i private virksomheds udviklingsprogrammer."

Fururen omgiver brugen af ​​cyclodextriner, en familie af donutformede sukkermolekyler, til behandling af Niemann-Pick type C-1 (NPC), en dødelig, arvelig sygdom, der forhindrer kroppen i at metabolisere kolesterol og andre lipider. Den resulterende akkumulering af fedt beskadiger hjernen, leveren og lungerne. Det er næsten altid hjerneskaden, der dræber, ofte når børn når deres teenagere.

I løbet af det sidste årti har forskere, der arbejder med katte- og musemodeller af NPC, vist, at cyclodextriner kan lindre symptomer og langsom progression af sygdommen. Selv om deres virkningsmekanisme ikke er fuldt ud forstået, binder cyclodextrins let kolesterol og udtømmer det fra celler i kultur. Efterhånden som dyrets fund blev spredt, opnåede et antal desperate forældre godkendelse fra den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration for deres læger til at administrere stoffet under "medfølgende brug" -protokoller. Deres erfaringer producerede anekdotiske rapporter om forbedringer.

I mellemtiden organiserede NCATS for at gennemføre laboratorieundersøgelser af forbindelsen og derefter formelle menneskelige sikkerhedsforsøg et samarbejde mellem flere ekstramurale efterforskere, seks NIH-institutter og en håndfuld fonde lanceret af forældre til børn med NPC. I december 2014 indgik centret en samarbejdsaftale om forsknings- og udviklingsaftale, hvorefter Vtesse, en virksomhed i Gaithersburg, Maryland, overtog behandlingen og fremskyndede medikamentet til et vigtigt, sent-stadium klinisk forsøg inden for 18 måneder. Dette er "en enorm gevinst for os for patienter: efter at have fået denne forbindelse gennem den såkaldte Dødens dal på denne form for samarbejdsbaseret måde på en bemærkelsesværdig kort tid og med succes overdraget den til den private industri, " siger NCATS Instruktør Chris Austin.

Hvis vi kunne afholde de neurologiske symptomer på en anden måde end at give min søn et rygmarv hver 2. uge, tro mig, at jeg ville gøre det.

Philip Marella, forælder, der mistede sin datter 19 år efter sygdommen, og hvis 17-årige søn modtager cyclodextrin intratekalt

Men Vtesse har en rival, der starter kliniske forsøg med sin egen cyclodextrin. CTD Holdings, et lille firma fra Gainesville, Florida, der fremstiller cyclodextrins til en lang række formål, blev opmærksomme på deres potentiale som en NPC-behandling efter at have været kontaktet af Chris og Hugh Hempel, forældrene til tvillingepiger med sygdommen. Sidste måned vandt det lovgivningsmæssige godkendelser i De Forenede Stater og Det Forenede Kongerige for at iværksætte forsøg med undersøgelse af sikkerheden og farmakologiske virkninger af Trappsol Cyclo, cyclodextrin, det har udviklet til NPC-behandling. Mens Vtesses kliniske forsøg leverer sit medikament, VTS-270, direkte i cerebrospinalvæsken ved lændepunktion, vil CTD teste intravenøs (IV) administration.

Denne forskel er kernen i den mangesidige tvist. For mest effektivt at angribe neurologiske symptomer skal lægemidlet nå hjernen, og cyclodextrin er et stort molekyle, der ikke krydser blod-hjerne-barrieren. Derfor valgte Vtesse og før det NCATS-indkaldte team den "intratekale" rute ind i cerebrospinalvæsken. Vtesse siger, at upublicerede resultater fra en tidligere forsøg, hvor stoffet stadig blev hyrdet af NCATS, viste, at børn med NPC, der modtog lægemidlet intratekalt, havde "signifikant" mindre neurologisk progression efter 12 og 18 måneder end en kontrolgruppe af ubehandlede børn. Det kører nu et sent-fase, randomiseret, dobbeltblindt, skam-kontrolleret forsøg med dets intratekale cyclodextrin hos børn og teenagere med NPC i USA og Europa, med yderligere forsøgssteder, der afventer godkendelse i Australien.

Hvordan stoffet kan hjælpe hjernen, hvis det i stedet gives intravenøst, er uklart, men nogle data antyder, at det kan. I musemodeller af sygdommen, cyclodextrin indgivet perifert forsinket sygdomsdebut, reduceret hjernens akkumulering af fedt og forlænget levetiden markant, har flere offentliggjorte undersøgelser fundet. I præsentationer i sommer rapporterede CTD-repræsentanter anekdotiske tilfælde af neurologiske forbedringer - såsom inden for motorik og tale - hos børn, der blev behandlet intravenøst ​​med virksomhedens cyclodextrin på et medfølgende brugsbasis, inklusive Hempels 'døtre. Virksomheden bemærker endvidere, at IV-leveringsmetoden kan beskytte andre organer, der er berørt af NPC.

Andrew og Dana Marella, i 2012. Dana døde i 2013. Nu 17 modtager Andrew cyclodextrin ved rygmarvsinjektion i et klinisk forsøg. Anslået 43 babyer fødes med Niemann-Pick type C-1 i USA hvert år. Familien Marella

Forslaget om, at lægemidlets IV-form kan forårsage meningsfulde neurologiske forbedringer hos børn, der forargede nogle forældre. På et juni-møde i Tuscon, Arizona, ved Ara Parseghian Medical Research Foundation, "brød alt helvede løs", minder biokemikeren Elizabeth Neufeld fra University of California, Los Angeles, en ekspert i lysosomale opbevaringssygdomme, herunder NPC. "Jeg har aldrig set noget lignende på et møde." Spændingerne fortsatte på et augustmøde i National Niemann-Pick Disease Foundation i Danvers, Massachusetts.

Nogle forældre og videnskabsfolk anklager for, at CTD lover hjerneforbedringer, at lægemidlet ikke kan aflevere og overtone sjældne patienter, som ellers kan tilmelde sig den kliniske prøve Vtesse. "Hvis du vil prøve at begynde at sælge forældre på 'Du behøver ikke at gøre intratekal', sætter du børn i fare efter min mening. Jeg blev meget ked af det, " siger Philip Marella, der mistede sin datter 19 år sygdommen, og hvis 17-årige søn modtager cyclodextrin intratekalt som en del af Vtesses forsøg. "Hvis vi kunne afholde de neurologiske symptomer på en anden måde end at give min søn et rygmarv hver 2. uge, så tro mig, at jeg ville gøre det."

Nogle NPC-forskere, der ikke har forbindelse til Vtesse, gentager en sådan bekymring. "Dette er en neurologisk sygdom, og for at have det bedste håb om at hjælpe børnene, er stoffet nødt til at komme ind i hjernen, " siger biokemiker Suzanne Pfeffer fra Stanford University i Palo Alto, Californien.

Alligevel støtter nogle af forældrene til børn med NPC CTD's foreslåede forsøg og er ligefrem fast ved, at IV-ruten skal være en mulighed. "Ikke alle NPC-patienter, der er til stede med neurologiske komplikationer. At generalisere om en tilstand, der er meget heterogen, savner helt pointen, " siger Chris Hempel. "Intratekal terapi alene er ikke nok for ham, " tilføjer Shannon Reedy, hvis 7-årige søn Chase har NPC. "Jeg kan med sikkerhed fortælle dig, at efter min begyndelse lige intravenøs [cyclodextrin] begyndte min søn hurtigt at tilføje ordforråd og havde forbedret svalestudier. Hans fine motor forbedrede sig også markant."

En europæisk NPC-ekspert, der ikke har nogen tilknytning til et hvilket som helst selskab og ønsker at forblive anonym, siger, at der kan gøres en klar sag til test af IV-kun cyclodextrinbehandling af sygdommen for eksempel i familier der måske ikke ønsker at udsætte deres børn til de mere invasive intratekale procedurer, og hos voksne, der udvikler en senere begyndende form af sygdommen, der skrider frem langsommere. Denne forsker siger, at CTD-forsøget, der indrømmer voksne i USA og børn i Europa, bør løse, om IV-terapi ikke har nogen neurologisk fordel, som kritikere hævder.

Vi har ikke mere kontrol over, hvad Vtesse laver, end jeg har over Washington Nationals.

Chris Austin, direktør, National Center for Fremme af Translational Sciences

I en ny vri foreslår to Vtesse-tilknyttede, NIH-finansierede forskere deres egne forsøg med IV-levering. Udviklingen har irriteret CTD, der kritiserer NIH og flere af dens intramurale og ekstramurale efterforskere, der studerer NPC. I et brev af 19. august til Collins advarede advokater, der repræsenterer CTD, at NIH vil undergrave virksomheden, hvis det støtter de to foreslåede forsøg, som ville teste IV levering af Vtesses cyclodextrin hos babyer og børn, i håb om at beskytte deres lever og andre organer, der intrathecal levering kan ikke nå.

Et af de forslag, der lammes af CTD, kommer fra Forbes Porter fra NIHs Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development i Bethesda, der ledede NCATS-sponsede tidlige humane studier af cyclodextrin, der blev VTS-270, og som nu co-stole Vtesses videnskabelige rådgivning. Porter ville give lægemidlet intravenøst ​​til berørte børn og overvåge markører for kronisk leverbetændelse og lever lipid og kolesterolopbevaring. I det andet forslag søger Daniel Ory, der studerer NPC-biomarkører ved Washington University i St. Louis i Missouri og er medlem af Vtesses prækliniske videnskabelige rådgivning, NIH-finansiering til at teste VTS-270 intravenøst ​​hos NPC-nyfødte, der lider af aggressiv leversygdom på grund af ophobning af fedt. Håbet er, at de kan blive skånet levertransplantationer eller nedstrøms kræft eller skrumpelever. I en anden arm ville Ory tilføje IV-terapi til regimet for børn, der modtager stoffet intratekalt.

"Hvorfor skulle NIH iværksætte en intravenøs undersøgelse? Det er en overlapning af indsatsen, " anklager udviklingsneurovidenskabsmand Sharon Hrynkow, CTDs senior vicepræsident for medicinske anliggender og tidligere fungerende direktør for NIHs Fogarty International Center. "Det er spild af skatteydernes dollars, fordi det allerede bliver gjort af CTD."

CTD's klager er "foruroligende", fordi dobbeltarbejdet af den private sektors arbejde "er nøjagtigt, hvad NCATS ikke gør, " siger Austin. ”Vi har ikke mere kontrol over, hvad Vtesse laver, end jeg har over Washington Nationals. Faktisk gjorde NCATS nøjagtigt, hvad den kongreslovgivning, der etablerede det, sagde: at afrisiko noget bare til det punkt, hvor det kan være licenseret til den private sektor. "

N. Scott Fine, CTDs administrerende direktør, er ikke placeret. "Der er ingen linje mellem Vtesse og NIH i dette [VTS-270] udviklingsprogram. Når NIH står offentligt og taler om cyclodextrin og Niemann-Pick type C, taler de fra munden til Vtesse."

I sidste ende er der en ting, som alle parter er enige om: at konflikten mellem parter, der alle deler målet om at hjælpe døende børn, er trist - og ikke hvad nogen af ​​dem ville have valgt. Faktisk mister hele kontroversen, siger den europæiske NPC-ekspert, vandet for forældre, der er udfordret med at beslutte, om de skal indtaste et barn i en klinisk forsøg, og i bekræftende fald hvilken. "Det gør det meget vanskeligt for dem at tage informerede beslutninger om, hvad de skal gøre."

  • Alt tekst

    Relateret artikel

    Klinisk tilbageslag ignoreret i papir om succeshistorie om NIH bænk til sengecenter