Brasilien vil frigive milliarder lab-dyrkede myg for at bekæmpe smitsom sygdom. Vil det arbejde?

Brasilien vil frigive milliarder lab-dyrkede myg for at bekæmpe smitsom sygdom. Vil det arbejde?

Af Kelly ServickOct. 13, 2016, 09:00

BRAZIL Hver lørdag formiddag går Maria do Carmo Tunussi fra dør til dør og beder sine naboer om at skure deres huse og gårdhave efter blomsterpotter, spande, tilstoppede tagrender alt, der kunne samle vand og tilbyde myg et sted at opdrætte. I 17 år har Tunussi været en sundhedsagent for den lokale klinik i CECAP / Eldorado, et distrikt med ca. 5000 mennesker i den lille by Piracicaba, 2 timer nordvest for S o Paulo, Brasilien. Hun har set mange bølger af den mygbårne dengue-virus, der forårsager feber, kvalme og smertefulde ledsmerter. Opgaven føles undertiden meningsløs. "Du fjerner avlsstedet den ene dag, og den næste dag er det tilbage, " siger hun. "Det stopper aldrig."

Sidste april blev CECAP det første kvarter i Piracicaba, der prøvede noget nyt et mygekontrolværktøj, som Tunussi mener ikke kun udstemt dengue, men holdt Zika-virussen i at gribe fat. Dette værktøj er OX513A a en stamme af transgene Aedes aegypti- myg designet til at reducere befolkningen ved at overføre et dødbringende gen til deres afkom.

I Florida er en planlagt frigivelse af Oxitec, virksomheden bag insekterne, spejlet i offentlig modstand. Men her i Piracicaba ser det ud til, at få indbyggere slår et øje med de små mygskyer, der smitter ud af vinduet på Oxitec-varevognen på sin langsomme morgenrute.

Det kan skyldes, at dengue er så almindeligt her. Virussen sygede omkring halvanden million mennesker i Brasilien sidste år og mere end 1600 i Piracicaba mellem juli 2015 og juli 2016. Panik over spredningen af ​​Zika-virussen har kun forstærket interessen for løsninger ud over pesticider, som ikke alle er det effektive mod A. aegypti og fjernelse af avlssteder, som til trods for Tunussis indsats er vanskelige at følge med år efter år. Så det er ikke overraskende, at 7 år efter frigivelse af verdens første genetisk modificerede (GM) myg har Oxitec valgt Brasilien som stedet for en større opskalering. Det bevæger sig fra småskala pilotprojekter som dem i CE CAP til planlagte udgivelser, der dækker titusinder af mennesker.

Faktisk er Brasilien ved at blive en begrundelse for skræddersyede myg. Omkring 600 kilometer mod øst, i kystbyerne Niterói og Rio de Janeiro, er en anden lab-stamme af myg på vingen. Opdrættet af en almennyttig organisation kaldet Eliminate Dengue er denne inficeret med en bakterie kaldet Wolbachia pipientis der beskytter den mod infektion med dengue, Zika og en tredje virus ved navn chikungunya.

De fleste forskere er sikre på, at begge mygstammer er sikre for mennesker og miljø. Men de to projekter er radikalt forskellige i både deres videnskabelige tilgange og deres finansieringsmodeller. Hvorvidt man rent faktisk kan reducere antallet af myggebårne sygdomme er stadig et åbent spørgsmål. Og hvis begge viser sig effektive, står Brasilien og mange andre udviklingslande over for endnu et spørgsmål: Er det økonomisk fornuftigt at købe og frigive milliarder af myg?

Genetisk modificerede myglarver i Oxitecs brasilianske laboratorium. Paulo Friedman

Oxitecs brasilianske hovedkvarter, i den industrielle by Campinas, stinker af den tunge fiskemad, der blev brugt til fodring af myglarver. Her kan virksomheden indlede omkring 4 millioner myg om ugen gennem deres livscyklus: fra et asket pulver af æg til vridende grå tråde af larver, derefter tætte sorte pupper på størrelse med riskorn, og til sidst, flyvende voksne, der springer rundt i plast kar på størrelse med take-out containere.

Det er nogenlunde den 200. generation af efterkommere fra en enkelt myg oprettet for 14 år siden i et University of Oxford-laboratorium i Storbritannien, hvor genetikeren Luke Alphey og hans team indsatte et nyt gen i insektembryoer. Det koder for et protein, der er kendt som en transkriptionel aktivator, der driver ekspressionen af ​​andre gener ved at binde til DNA og visse proteiner, der er involveret i transkription. Men genet Oxitec bruger, kendt som tTAV (tetracyclin-repressibel transkriptionel aktivatorvariant) er designet til at drive udtrykket af endnu mere tTAV i det, der bliver en dødelig feedback loop.

Hvordan processen dræber myg er ikke helt klar; det overskydende tTAV-protein kan binde cellens proteinproduktionsmaskineri. "Det forårsager dybest set genetisk ødelæggelse, og organismen dør, " siger Al Handler, en insektgenetiker ved det amerikanske landbrugsministerium i Gainesville, Florida.

Oxitec-myg, der bærer det dødbringende gen, vokser op og lever af tetracyclin, et antibiotikum, der blokerer for TTAV- aktivitet og holder dem i live. Mænd, der ikke bider mennesker, frigives i byer, hvor de parrer sig med vilde kvinder. Deres afkom akkumulerer hurtigt det dødbringende protein, og langt de fleste dør inden modningen.

Alphey fokuserede delvist på A. aegypti, fordi det er den største transmitter af dengue, et stort globalt sundhedsmæssigt problem. Selvom en større byrde bærer malaria af flere Anopheles- arter, hvilket gør genetisk kontrol vanskeligere. Aedes er også lettere at opdrætte, findes ved lave befolkningstætheder, som syntes lettere at skære ned, og sammenlignet med andre myg er det sværere at kontrollere med foranstaltninger som sengegarn, siger Alphey.

At plukke Aedes gav også forretningsmæssig mening. Det er udbredt i mellemindkomstlande som Brasilien, der potentielt har råd til at evaluere og regulere det nye produkt og til sidst at købe det. Alphey sprang et firma ud i 2002, støttet af private venturekapitalfirmaer og Oxford. Sidste år købte den amerikanske syntetiske biologihemot Intrexon Corporation Oxitec for 160 millioner dollars.

Oxitec har opbygget videnskabelig bevis og et forretningsgange tgående feltforsøg i lande, hvor regulatorer var venlige til eksperimentelle udgivelser. Den første, på Caymanøerne i 2009, var stort set ukendt for verden, indtil Oxitec delte resultater, og det vækker kritik for, at virksomheden havde skyndt en GM-organisme ud i marken uden at høre offentligheden ordentligt. Men resultaterne var opmuntrende: Oxitec rapporterede omtrent en reduktion på 96% i mygbestanden i det lille frigørelsesområde på 0, 16 kvadratkilometer.

Oxitec gjorde også feltforsøg i Panama og Malaysia, og det satte rødder i Brasilien gennem et akademisk samarbejde med University of S o Paulo og den nonprofit-forskningsfacilitet Moscamed. Mellem 2011 og 2013 frigav holdet Oxitec-myg i tre kvarterer i den nordøstlige del af Bahia. Det rapporterede mindst 90% befolkningsreduktion i alle tre.

Fastgørelse af myg til bekæmpelse af sygdom

Lab-opdrættede myg, der testes i Brasilien af ​​Oxitec og Eliminate Dengue, er designet til at have uoverkommelige afkom eller blokere patogener.

K. Sutliff / Videnskab

Men samarbejdet var stenet. Oxitec leverede myggen og dens ekspertise, men finansiering af frigivelser og dataindsamling kom primært fra Bahia, og samarbejdspartnere kæmpede over, hvor involveret virksomheden skulle være i forskningen. En uafhængig evaluering af produktet ville have været mere værdifuld, siger Margareth Capurro, et universitet i S o Paulo, S o Paulo, biokemiker, der medledede projektet. "Vi [kæmpede] i et år, fordi de ville være første og sidste forfattere." Andrew McKemey, Oxitecs chef for feltoperationer i Abingdon, UK, siger, at virksomhedsforskere med rette var inkluderet i de papirer, de hjalp med at fremstille.

Bahia-resultaterne hjalp Oxitec med at vinde godkendelse fra Brasiliens nationale tekniske kommission for biosikkerhed til at frigive myg kommercielt. De imponerede også Pedro Mello, Piracicabas sundhedssekretær. Mello's kontor, på ottende sal i en kommunal bygning, har udsigt over et velstående centrum af røde flisetag og et nyt Oxitec-billboard: "De venlige myg ankommer i det centrale Piracicaba-distrikt." Mens han forklarer projektet, krabber Mello figurer på printerpapir og punkterer sine punkter med understregninger, hvorefter han hurtigt skrummer sammen arkene.

Dette er ikke noget akademisk samarbejde; Melos afdeling investerer i en potentiel løsning på byens myggeproblem. Fordi Oxitec endnu ikke har markedsafklaring fra Brasiliens National Health Surveillance Agency, klassificeres byens betalinger som et "bidrag" til projektet. Releaser begyndte i CECAP sidste år og udvides nu til 10 kvarterer i centrum og omfatter 12 km 2 med næsten 60.000 indbyggere.

For at gøre det muligt opretter Oxitec en ny facilitet lige uden for byen, hvor den håber at producere ca. 30 millioner myg om ugen inden for dette efterår og derefter skalere op til 60 millioner - 30 gange den nuværende produktion på sin Campinas-site. Det er langt ud over, hvad Oxitec har brug for Piracicaba, siger Glen Slade, direktør for selskabets brasilianske datterselskab i Campinas. Slade siger, at han er i "avancerede diskussioner" med andre kommuner.

Målet her er ikke at dræbe myg. Det er for at forhindre folk i at blive inficeret og syge og dø.

Thomas Scott, epidemiolog og insektøkolog, University of California, Davis

Hvis Oxitec's myg er på en selvmordsmission, er Eliminate Dengue's missionærer, der er designet til ikke at udslette vilde mygbestander, men at transformere dem. En regnfuld morgen i Niterói-favelaen i Jurujuba spreder forskerteamet sig ud over bjergskråninger af smuldrende beton for at genoprette containere til frigørelse af æg, som ca. 130 husstande her har accepteret at være vært for. De hvide plastkar er skjult som store påskeæg - under trappeopgang ved siden af ​​døren, i en alkove bag en bunke krydsfiner og gamle cykeldele.

De voksne, der slipper ud fra karbadene, bærer Wolbachia, en parasit, der antages at forekomme naturligt i ca. 60% af alle insektarter. Det var først i 2005, at forskere koxede bakterien for at tage ophold i A. aegypti. Derefter opdagede medstifter af Eliminate Dengue, medicinsk entomolog Scott O'Neill ved Monash University i Melbourne, Australien, at Wolbachia- inficerede myg, der blev fodret med blod tilsat dengue eller chikungunya, var meget mindre tilbøjelige til at teste positive for virussen (og at overføre det) end kontroller. Tidligere i år rapporterede forskere fra Oswaldo Cruz Foundation (Fiocruz), det nationale offentlige sundhedsinstitut, der samarbejder med Eliminate Dengue i Brasilien, lignende resultater med Zika.

Forskere har mistanke om, at parasitten konkurrerer med virussen om begrænsede ressourcer inde i myggeceller; Wolbachia kan også aktivere værtens immunsystem og hjælpe den med at bekæmpe efterfølgende infektioner. Fordi Wolbachia kun overføres til afkom gennem æg, kræver det at frigøre kvinder, der kan bide, hvis de spreder det. Men på grund af bakterien udgør kvinderne ingen transmissionsrisiko, siger O'Neill.

Eliminate Dengue har frigivet myg i mere end 40 områder i Australien, Vietnam, Indonesien, Colombia og Brasilien, der stort set er finansieret med tilskud fra Bill & Melinda Gates Foundation. Undersøgelser viste, at parasitten kan sprede sig til punktet "fiksering" i løbet af 10 til 20 uger og forblive i befolkningen i mindst 5 år. Eliminate Dengue sigter mod at foretage en permanent ændring af en mygbestand og gå videre - en vigtig forskel fra Oxitecs løsning, som skulle anvendes år efter år, for ikke at befolkningen rebound. Men begge fremgangsmåder har kun lokale effekter; Wolbachia spreder sig ikke meget ud over det område, hvor det er løsrevet.

Brasilien er et af flere lande, hvor Eliminate Dengue tester en opskalering af frigivelser i byområder. Det har byttet på uventede udfordringer. Få uger efter den første frigivelse så Fiocruzs Luciano Moreira et fald i procentdelen af Wolbachia- inficerede myg. Det viste sig, at laboratoriestammen, som aldrig havde været udsat for insekticider, var så meget mindre modstandsdygtig over for vilde myg, at den ikke kunne konkurrere i det stærkt sprøjtede frigørelsesområde. Holdet tilbragte 3 måneder på at krydse lab-myg med vilde mænd faktisk køre deres modstand til de matchede de hjertelige indfødte.

En anden komplikation: Visse kvarterer, der muligvis er vært for fremtidige frigivelser, domineres af narkotikahandel. At besøge en af ​​dem i Niter i føltes ”som noget ud af en science fiction-film, ” siger O'Neill. ”Vi var nødt til at vinde vores vinduer ned, så folk kunne se os i bilen, da vi kørte ind. Der var en hest med en stor gash på sin side, der blev brugt til transport og kuglehuller i alle vægge på jordoverfladen, " han siger. "Hvis vi er i stand til at implementere [projektet] der, tror jeg, vi kan implementere det næsten overalt i verden."

Teknikere adskiller mand fra kvindelige myglarver i Oxitecs brasilianske produktionsanlæg. © Paulo Freidman

Det truende spørgsmål til begge projekter er enkelt: Reducerer disse sygdomsbekæmpende myg faktisk sygdommen? "Målet her er ikke at dræbe myg. Det er at forhindre folk i at blive inficeret og syge og dø, " siger Thomas Scott, en epidemiolog og insektøkolog ved University of California, Davis. Indtil videre er der intet bevis på, at ingen af ​​disse fremgangsmåder gør det. Det kan virke intuitivt, at færre smitsomme myg betyder færre infektioner, men bare et par A. aegypti kan være nok til at overføre sygdom gennem en modtagelig befolkning, siger Scott.

I juli offentliggjorde Oxitec tal, der viser, at denguesager i CECAP faldt 91% i forhold til det foregående år fra 133 til 12. Resten af ​​kommunen oplevede kun en reduktion på 52%. Men Scott bemærker, at dengue-udbrud er episodiske: "Du kan have en epidemi i en by og ingen transmission i den næste dør, og det næste år kan den vendes."

Det sidste ord om effektivitet ville komme fra forsøg, der overvåger sygdom i beboere i kvarterer, der er randomiseret til at modtage myg eller fungere som kontrol. Disse to grupper er iboende utæt, fordi folk er mobile; det betyder, at sådanne undersøgelser skal være store og kostbare for at v meaningre meningsfuld. I marts anså en arbejdsgruppe fra Verdenssundhedsorganisationen, der var formand for Scott, både Oxitecs og Eliminate Dengues strategier værdige til "nøje planlagt pilotudvikling", men opfordrede til store epidemiologiske undersøgelser.

Eliminate Dengue er allerede i gang med en effektivitetsundersøgelse i Yogyakarta, Indonesien, der vil spore sygdomsrater i 24 områder på ca. 14.500 mennesker hver, hvoraf halvdelen vil modtage Wolbachia- myg. Et netværk af klinikker over hele byen tester kontinuerligt for dengue over 2 år. En endnu større undersøgelse planlægges i Vietnam. Oxitec rekrutterer i mellemtiden uafhængige eksperter til at designe en prøve forsøgt planlagt til 2018.

På lang sigt kan begge former for modificeret myg miste deres kant, fordi evolutionært pres kunne vælge modstand mod enten Oxitecs dødelige gen eller Wolbachia 's virusbekæmpende kræfter.

Alt hvad du gør i den offentlige sektor har risici. Men jeg tror stadig, at den største risiko er at lade mennesker dø uden at give dem nogen form for alternativer.

Pedro Mello, Piracicabas sundhedssekretær

Selv hvis begge typer myg eller begge bidrager til en succes, er der stadig spørgsmålet om omkostningerne. Ikke hvert samfund i Brasilien vil sandsynligvis have råd til myg, hvilket rejser nye spørgsmål, siger Fred Gould, en insektgenetiker ved North Carolina State University i Raleigh. "Der er et helt spørgsmål om retfærdighed: Hvem får disse myg, og hvem gør ikke? Hvem får Zika, og hvem gør ikke?"

Fiocruz-anlægget fremstiller ca. 40.000 Wolbachia- inficerede myg om ugen for at levere ca. 300 frigivelsescontainere, men en ny facilitet vil have en kapacitet på omkring 12 millioner om ugen. Eliminate Dengue kunne ikke give et skøn over de aktuelle omkostninger i Brasilien, men sigter mod at bringe dem ned til $ 1 pr. Person eller mindre.

Oxitecs myg er i øjeblikket dyrere. Piracicaba-udvidelsen koster byen ca. 1, 1 millioner dollars i løbet af 2 år $ 10 pr. Person i det behandlede område halvdelen heraf kommer ud af det eksisterende myggekontrolbudget. Oxitec betaler selv mere end det, siger Slade, men det er for tidligt at fortælle, hvor meget myggen vil koste, hvis de opdrættes i meget større skala. "Det er først, når du ruller ærmerne op og bygger en fabrik, at du ved, hvad dine omkostninger er."

Oxitecs plan om at sælge myggen før det epidemiologiske bevis er i problemer for nogle forskere. ”De er gode sælgere det er bunden, ” siger befolkningsgenetiker Jeffrey Powell fra Yale University. "De går ud og taler med befolkningen i forskellige lande og siger: 'Vi har denne magiske kugle.'" Og behovet for kontinuerlige mygfrigivelser er en alvorlig økonomisk ulempe, tilføjer molekylær entomolog Marcelo Jacobs-Lorena fra Johns Hopkins University i Baltimore, Maryland. ”Det er et evigt forslag, ” siger han. "Det kan være godt for virksomheden, men måske ikke så godt for den samlede kontrolindsats."

For Slade viser de dramatiske befolkningsreduktioner allerede, at Oxitecs tilgang fungerer langt bedre end pesticider, som også er et "evigt forslag". "Jeg personligt accepterer ikke, at uden [en epidemiologisk undersøgelse], har vi ikke beviset for, at dette er det bedste værktøj, " siger han.

Fællesskabets medlemmer observerer Wolbachia- inficerede myg i Eliminate Dengues brasilianske laboratorium. Peter Ilicciev / Fiocruz

Til sidst klækker andre alternativer ud. I Margareth Capurros laboratorium i São Paulo ligger larver fra nye transgene stammer på hylderne. Hun, ligesom en håndfuld andre forskere, satser på såkaldte gendrev, der bias arven af ​​et bestemt gen for hurtigt og irreversibelt at sprede det gennem befolkningen. Capurro arbejder på et gen, der gør det muligt for mygceller at genkende et enzym produceret af dengue-virussen og frigive et selvdestruktionssignal.

Sådanne strategier kan være vanskeligere at få godkendt, fordi de ville gøre en hel vild befolkning transgen. Oxitecs transgene mænd og deres afkom dør i løbet af få dage, hvilket er gået langt for at berolige GM-forsigtige regulatorer, siger entomolog Zach Adelman fra Texas A&M University, College Station.

På lang sigt forestiller Adelman og Capurro en tid, hvor offentlige sundhedsafdelinger kan handle efter en belastning af sygdomsbekæmpende myg, der giver mest mening for dem. Nogle vil måske have en billig mulighed, der f.eks. Ikke kræver ubestemt frigivelse, mens beboere i nogle områder kan være ubehagelige med at bide hunner. Nogle vil måske kombinere tilgange - slå populationen ned, før der introduceres et nyt gen. "Du har et marked snarere end et spil i byen, " siger Adelman.

Piracicaba ønsker ikke at vente på dette marked - eller endda på mere endeligt bevis for, at Oxitec's myg fungerer. At være den første by i Brasilien, der betaler for en eksperimentel myggen til bekæmpelse af sygdomme, var en beregnet risiko, siger Mello. "Alt hvad du gør i den offentlige sektor har risici, " siger han. "Men jeg tror stadig, at den største risiko er at lade mennesker dø uden at give dem nogen form for alternativer."

  • Alt tekst

    Relateret artikel

    Efter 40 år kan det vigtigste våben mod myg mislykkes. Hvordan erstatter vi det?

  • Relateret artikel

    Denne videnskabsmand er den ultimative myggemorder